Гормональная регуляция обмена костной ткани

Гормональная регуляция остеогенеза и ремоделирования

Гормональная регуляция обмена костной ткани

Предыдущая9101112131415161718192021222324Следующая

Ведущая роль в гормональной координации процессов формирования, роста и ремоделирования костной ткани выявлена лишь для ряда гормонов: гормона роста, половых гормонов, глюкокортикоидов и гормонов щитовидной железы.

Однако конкретные механизмы их влияния изучены недостаточно, хотя четко определены внешние проявления повышения или понижения их продукции. В целом реализуются их эффекты, в конечном счете, на уровне транскрипции путем индукции или репрессии соответствующих генов и биосинтеза белков, включая факторы паракринной и аутокринной регуляции.

Более исследованы ряд групп таких белков: группа b-трансформирующих факторов роста (ТФР-b), инсулиноподобные факторы роста, костные морфогенные протеины (КМБ), интерлейкины, а также простагландины, оксид азота (NO).

Так действие соматотропина опосредуется инсулиноподобными факторами роста I и II (ИПФР I и II), заключается в усилении синтеза белка и ГАГ в остеобластах, увеличении реабсорбции Са2+ и фосфат в почках и др. Соматотропин стимулирует рост кости в длину, активирует периостальный рост, приводя к увеличению длины и толщины кости.

Инсулин оказывает стимулирующее влияние на синтез костного матрикса остеобластами как непосредственно (остеобласты имеют инсулиновые рецепторы), так и опосредованно. У больных сахарным диабетом развиваются нарушения роста скелета, снижение массы и качества кости. К глюкокортикоидам имеются рецепторы как в остеобластах, так и в остеокластах.

В физиологических концентрациях кортизол стимулирует биогенез коллагена. Повышает количество рецепторов в клетках кости к инсулиноподобному фактору роста I. В высоких дозах глюкокортикоиды стимулируют резорбцию кости.

Эстрогены непосредственно и опосредованно участвуют в формировании скелета, окостенении эпифизов трубчатых костей в пубертатном возрасте, регуляции костного метаболизма.

В остеобластах, например, эстрогены снижают синтез интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли (ФНО), ИЛ-6 – активных стимуляторов резорбирующего действия остеокластов, а также факторов дифференцировки и активации остеокластов – RANKL, ТФР-b; увеличивают образование NO – ингибирующего функции остеокластов, матричный синтез белков остеоида.

Гестагеныстимулируют пролиферацию остеобластов, индуцируя в них новообразование белков (костная щелочная фосфатаза, ИПФР – II, остеокальцин), повышая плотность рецепторов к эстрогенам и др. Тестостеронимеет рецепторы в остеобластах, усиливает в них анаболические процессы (синтез коллагена, остеокальцина и др.), ускоряет фазу репарации и минерализации ремоделированиякости, снижает продукцию паратгормона. Йодированные гормоны щитовидной железынеобходимы для нормального роста, развития и минерализации костной ткани. При гипопродукции нарушается достижение оптимальной костной массы, гиперпродукции усиливаются процессы костной резорбции, гиперкальцемии.

Тем не менее, молекулярные механизмы действия большинства регуляторных факторов на клетки костной ткани, взаимоотношения между ними еще далеки от своей ясности.

Поэтому больше успехов в изучении регуляции костного ремоделирования достигнуто относительно контроля минеральной плотности, поскольку проследить судьбу компонентов минерального вещества кости несравненно легче, чем динамику определенных белков.

Особенно важно для процессов минерализации и резорбции костной ткани регуляция уровня ионов Са2+. Главными регуляторами обмена кальция являются три гормона: паратгормон (паратирин, ПТГ), кальцитониниД-гормон (кальцитриол).

Особая роль в регуляции уровня кальция в плазме принадлежит специальному рецептору клеточных мембран, чувствительному к изменениям концентрации ионов Са2+ во внеклеточной среде. Рецептор через G-белок сопряжен с фосфатидилинозитолкальциевой системой внутриклеточной трансдукции. Он обнаружен в паращитовидных железах и почках.

При повышении содержания ионов Са2+ в среде реакция рецептора обеспечивает задержку секреции паратгормона и стимулирует выделение кальцитонина.

Паратгормон вырабатывается паращитовидными железами, главными мишенями гормона являются клетки костной ткани и почек, содержащие специфические рецепторы, сопряженные с аденилатциклазной системой.

В костях ПТГ стимулирует дифференцировку остеокластов из клеток-предшественников, усиливая резорбцию кости. Это приводит к увеличению поступления ионов Са2+ в общий кровоток.

Кроме того, паратгормон в почках повышает канальциевую реабсорбцию кальция и снижает почечный порог для фосфата, усиливая его выведение с мочой. Паратгормон в почках содействует активации витамина D, являясь индуктором синтеза 1-гидроксилазы кальцидиола.

В ряде тканей паратгормон стимулирует биосинтез внутриклеточного рецептора кальцитриола. Все эффекты ПТГ способствуют повышению концентрации Са2+ в плазме крови и снижению содержания в ней фосфатов.

Кальцитонин секретируется паращитовидными, щитовидной и вилочковой железами. Его секреция осуществляется постоянно и изменяется пропорционально содержанию кальция в плазме крови. Рецепторы кальцитонина имеют как остеокласты, так и остеобласты.

Кальцитонин подавляет рекрутирование (привлечение) и активацию остеокластов, в целом угнетая резорбцию костной ткани. Гормон увеличивает пролиферацию и активирует функцию остеобластов, в целом усиливая остеогенез. Стимулируя включение ионов Са2+ и фосфата в процессы репарации кости, кальцитонин приводит к снижению их уровня в плазме крови.

Введения этого гормона ускоряют заживление переломов кости и приводят к увеличению костной массы при лечении остеопороза.

Гормональная регуляция процессов резорбции кости и остеогенеза, вероятно, осуществляется весьма интенсивно, на что указывает высокий темп обновления секретируемых в кровь кальцитонина и паратгормона. Так, период полужизни (Т1/2) кальцитонина составляет 2-15 минут, партгормона – 20-30 минут.

Паратгормоникальцитонин,таким образом, являются антагонистами в содержании уровня ионов кальция в плазме крови. Однако они оба содействуют активации витамина D и образованию D-гормона (кальцитриола), который осуществляется путем двукратного гидроксилирования (рис.

31) под действием двух специфических цитохром-Р450-монооксигеназ: реакция 1 – протекает в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, а реакция 2 – митохондриях почек (осуществляется также в костной ткани, плаценте). Выработку 1a-гидроксилазы кальцидиола в почках стимулируют как паратгормон, так и кальцитонин.

Интенсивность биосинтеза фермента повышается также при снижении концентрации кальция и фосфата в плазме крови. 1a-гидроксилазы кальцидиола угнетается избытком кальцитриола, что позволяет снизить биогенез кальцитриола при избыточной продукции кальцитонина и паратгормона.

Кроме того, кальцитриол индуцирует синтез в клетках почек, остеобластах некоторых других тканей 24-гидроксилазы кальцитриола. Окисляя 1,25-дигидроксивитамин D до 1,24,25-тригидроксивитамина D, фермент инициирует деградацию витамина с утратой его биологической активности.

По механизму своего действия кальцитриол сходен со стероидными гормонами и реализует эффект на уровне генома, взаимодействуя с внутриклеточным рецептором кальцитриола (ВРК).

К настоящему времени выявлено более 50 генов, регулируемых D-гормоном: гены, кодирующие остеопонтин, остеокальцин, интегрин avb3 (необходим для связывания остеокластов с поверхностью кости), белки, транспортирующие кальций в кишечнике (кальбиндин) и другие.

Взаимоотношения кальцитриола с другими регуляторами метаболизма костной ткани требуют дальнейших исследований, но конечные эффекты действия витамина установлены.

Это – обеспечение нормального формирования костной ткани и ее минерализации, способствуя увеличению костной массы и улучшению поступления в остеобласты ионов Са2+ и фосфата (D-гормон индуцирует на уровне транскрипции биосинтез соответствующих транспортных белков). Особенно важно, что кальцитриол усиливает по этому же механизму (биогенез Са2+-связывающих белков) всасывание кальция и фосфора. Это приводит к повышению уровня их содержания в плазме крови для нормальной минерализации (2,2-2,8 мМ для кальция и 0,9-1,4 мМ для фосфата).

При гиповитаминозе D в детском возрасте нарушается формирование костей: новообразование органического матрикса продолжается, а его минерализация значительно отстает, а также наблюдается запаздывание прорезывания зубов.

Возникает заболевание рахит, характеризующееся типичным сочетанием костных нарушений: искривление ног, запаздывание закрытия родничков, появление «птичьей груди», рахитических «четок» на ребрах и др.

D-витаминная недостаточность у взрослых людей приводит к ослаблению минерализации в процессах ремоделирования костной ткани и развитию остеопороза. Гипервитаминоз D развивается при превышении суточной дозы (12-25 мкг) в сотни раз.

Появляется стойкое повышение уровня кальция в крови в 1,5-2 раза и явления токсикоза, вплоть до летального исхода.

К рахиту приводит также недостаточное потребление кальция в раннем детском возрасте, в юношеском и зрелом возрасте недостаточное поступление в организм кальция может привести к остеопорозу и переломам костей. Суточная потребность кальция у детей до 5 лет составляет 700-800 мг, в 6-10 лет – 800-1200 мг, в 11-18 лет и у взрослых лиц – 1200-1500 мг, у пожилых людей суточное потребление кальция не должно превышать 2000 мг.

Рисунок 31. Преобразование витамина D в активную форму (кальцитриол).

Предыдущая9101112131415161718192021222324Следующая

Источник: https://mylektsii.ru/12-11329.html

Регуляция обмена ионов кальция и фосфатов

Гормональная регуляция обмена костной ткани

В организме взрослого человека содержится в среднем 1000 г кальция. Основным депо кальция в организме (99% всего кальция от общей массы) являются кости. В костях около 99% кальция присутствует в малорастворимой форме кристаллов гидроксиапатита [Са10(РО4)6(ОН)2Н2О].

В виде фосфатных солей в костях находится лишь 1% кальция, который может легко обмениваться и играть роль буфера при изменениях концентрации кальция в плазме крови. Другой фонд кальция (1% от общей массы кальция) — кальций плазмы крови.

В плазму крови кальций поступает из кишечника (с водой и пищей) и из костной ткани (в процессе резорбции).

Кальций — не только структурный компонент костной ткани.

Ионы кальция играют ключевую роль в мышечном сокращении, увеличивают проницаемость мембраны клеток для ионов калия, влияют на натриевую проводимость клеток, на работу ионных насосов, способствуют секреции гормонов, участвуют в каскадном механизме свёртывания крови. Кроме этого, они служат важнейшими посредниками во внутриклеточной передаче сигналов.

Концентрация кальция внутри клеток зависит от его концентрации во внеклеточной жидкости. Пределы колебаний общей концентрации Са2+ в плазме крови здоровых людей составляют 2,12 — 2,6 ммоль/л, или 9 — 11 мг/дт. Кальций плазмы крови представлен в виде:

• несвязанного, ионизированного кальция (около 50%);

• ионов кальция, соединённых с белками, главным образом, с альбумином (45%);

• недиссоциирующих комплексов с цитратом, сульфатом, фосфатом и карбонатом (5%).

Биологически активной фракцией является ионизированный кальций, концентрация которого поддерживается в пределах 1,1 — 1,3 ммоль/л.

Изменение уровня кальция может привести к нарушению многих процессов: изменению порога возбудимости нервных и мышечных клеток, нарушению функционирования кальциевого насоса, снижению активности ферментов и нарушению гормональной регуляции метаболизма. Концентрация Са2+ в плазме регулируется с высокой точностью: изменение её всего на 1 % приводит в действие гомеостатические механизмы, восстанавливающие равновесие.

Основными регуляторами обмена Са2+ в крови являются паратгормон, кальцитриол и кальцитонин.

А. Паратгормон

Паратгормон (ПТГ) — одноцепочечный полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков (около 9,5 кД), действие которого направлено на повышение концентрации ионов кальция и снижение концентрации фосфатов в плазме крови.

1. Синтез и секреция ПТГ

ПТГ синтезируется в паращитовидных железах в виде предшественника — препрогормона, содержащего 115 аминокислотных остатков. Во время переноса в ЭР от препрогормона отщепляется сигнальный пептид, содержащий 25 аминокислотных остатков.

Образующийся прогормон транспортируется в аппарат Гольджи, где происходит превращение предшественника в зрелый гормон, включающий 84 аминокислотных остатка (ПТГ,1-84). Паратгормон упаковывается и хранится в секреторных гранулах (везикулах).

Интактный паратгормон может расщепляться на короткие пептиды: N-концевые, С-концевые и срединные фрагменты. N-конце- вые пептиды, содержащие 34 аминокислотных остатка, обладают полной биологической активностью и секретируются железами наряду со зрелым паратгормоном.

Именно N-концевой пептид отвечает за связывание с рецепторами на клетках-мишенях. Роль С-концевого фрагмента точно не установлена. Скорость распада гормона уменьшается при низкой концентрации ионов кальция и увеличивается, если концентрация ионов кальция высока.

Секреция ПТГ регулируется уровнем ионов кальция в плазме: гормон секретируется в ответ на снижение концентрации кальция в крови.

2. Роль паратгормона в регуляции обмена кальция и фосфатов

Органы-мишени для ПТГ — кости и почки. В клетках почек и костной ткани локализованы специфические рецепторы, которые взаимодействуют с паратгормоном, в результате чего инициируется каскад событий, приводящий к активации аденилатциклазы. Внутри клетки возрастает концентрация молекул цАМФ, действие

которых стимулирует мобилизацию ионов кальция из внутриклеточных запасов. Ионы кальция активируют киназы, которые фосфорилируют особые белки, индуцирующие транскрипцию специфических генов.

В костной ткани рецепторы ПТГ локализованы на остеобластах и остеоцитах, но не обнаружены на остеокластах. При связывании паратгормона с рецепторами клеток-мишеней остеобласты начинают усиленно секретировать инсулиноподобный фактор роста 1 и цитокины.

Эти вещества стимулируют метаболическую активность остеокластов.

В частности, ускоряется образование ферментов, таких как щелочная фосфатаза и коллагеназа, которые воздействуют на компоненты костного матрикса, вызывают его распад, в результате чего происходит мобилизация Са2+ и фосфатов из кости во внеклеточную жидкость (рис. 11-37).

Рис. 11-37. Биологическое действие паратгормона.

1 — стимулирует мобилизацию кальция из кости; 2 — стимулирует реабсорбцию ионов кальция в дистальных канальцах почек; 3 — активирует образование кальцитриола, 1,25(OН)2D3 в почках, что приводит к стимуляции всасывания Са2+ в кишечнике; 4 — повышает концентрацию кальция в межклеточной жидкости, тормозит секрецию ПТГ. МКЖ — межклеточная жидкость.

В почках ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах и тем самым снижает экскрецию кальция с мочой, уменьшает реабсорбцию фосфатов.

Кроме того, паратгормон индуцирует синтез кальцитриола (1,25(OН)2D3), который усиливает всасывание кальция в кишечнике.

Таким образом, паратгормон восстанавливает нормальный уровень ионов кальция во внеклеточной жидкости как путём прямого воздействия на кости и почки, так и действуя опосредованно (через стимуляцию синтеза кальцитриола) на слизистую оболочку кишечника, увеличивая в этом случае эффективность всасывания Са2+ в кишечнике. Снижая реабсорбцию фосфатов- из почек, паратгормон способствует уменьшению концентрации фосфатов во внеклеточной жидкости.

3. Гиперпаратиреоз

При первичном гиперпаратиреозе нарушается механизм подавления секреции паратгормона в ответ на гиперкальциемию. Это заболевание встречается с частотой 1:1000. Причинами могут быть опухоль околощитовидной железы (80%) или диффузная гиперплазия желёз, в некоторых случаях рак паращитовидной железы (менее 2%).

Избыточная секреция паратгормона приводит к повышению мобилизации кальция и фосфатов из костной ткани, усилению реабсорбции кальция и выведению фосфатов в почках. Вследствие этого возникает гиперкальциемия, которая может приводить к снижению нервно- мышечной возбудимости и мышечной гипотонии.

У больных появляются общая и мышечная слабость, быстрая утомляемость и боли в отдельных группах мышц, увеличивается риск переломов позвоночника, бедренных костей и костей предплечья.

Увеличение концентрации фосфата и ионов кальция в почечных канальцах может служить причиной образования в почках камней и приводит к гиперфосфатурии и гипофосфатемии.

Вторичный гиперпаратиреоз встречается при хронической почечной недостаточности и дефиците витамина D3и сопровождается гипокальциемией, связанной в основном с нарушением всасывания кальция в кишечнике из-за угнетения образования кальцитриола поражёнными почками.

В этом случае секреция паратгормона увеличивается. Однако повышенный уровень паратгормона не может нормализовать концентрацию ионов кальция в плазме крови вследствие нарушения синтеза кальцитриола и снижения всасывания кальция в кишечнике.

Наряду с гипокальциемией, нередко наблюдают гиперфостатемию. У больных развивается повреждение скелета (остеопороз) вследствие повышения мобилизации кальция из костной ткани.

В некоторых случаях (при развитии аденомы или гиперплазии околощитовидных желёз) автономная гиперсекреция паратгормона компенсирует гипокальциемию и приводит к гиперкальциемии (третичный гиперпаратиреоз).

4. Гипопаратиреоз

Основной симптом гипопаратиреоза, обусловленный недостаточностью паращитовидных желёз, — гипокальциемия.

Понижение концентрации ионов кальция в крови может вызвать неврологические, офтальмологические нарушения и нарушения ССС, а также поражения соединительной ткани.

У больного гипопаратиреозом отмечают повышение нервно-мышечной проводимости, приступы тонических судорог, судороги дыхательных мышц и диафрагмы, ларингоспазм.

Б. Кальцитриол

Как и другие стероидные гормоны, кальцитриол синтезируется из холестерола.

Действие гормона направлено на повышение концентрации кальция в плазме крови.

1. Строение и синтез кальцитриола

В коже 7-дегидрохолестерол (провитамин D3) превращается в непосредственного предшественника кальцитриола — холекальциферол (витамин D3).

В ходе этой неферментативной реакции под влиянием УФ-излучения связь между девятым и десятым атомами углерода в молекуле холестерола разрывается, раскрывается кольцо В, и образуется холекальциферол (рис. 11-38).

Так образуется в организме человека большая часть витамина D3, однако небольшое его количество поступает с пищей и всасывается в тонком кишечнике вместе с другими жирорастворимыми витаминами.

Рис. 11-38. Схема синтеза кальцитриола. 1 — холестерол является предшественником кальцитриола; 2 — в коже 7-дегидрохолестерол неферментативно превращается в холекальциферол; 3 — в печени 25-гидроксилаза превращает холекальциферол в кальцидиол; 4 — в почках образование кальцитриола катализируется 1α-гидроксилазой.

В эпидермисе холекальциферол связывается со специфическим витамин D-связывающим белком (транскальциферином), поступает в кровь и переносится в печень, где происходит гидроксилирование по 25-му атому углерода с образованием кальцидиола [25-гидроксихолекальциферол, 25(ОН)D3]. В комплексе с витамин D-связывающим белком кал ьцид иол транспортируется в почки и гидроксилируется по первому углеродному атому с образованием кальцитриола [1,25(ОН)2D3]. Именно 1,25(ОН)2D3представляет собой активную форму витамина D3.

Гидроксилирование, протекающее в почках, является скорость-лимитирующей стадией. Эта реакция катализируется митохондриальным ферментом 1α-гидроксилазой. Паратгормон индуцирует 1α-гидроксилазу, тем самым стимулируя синтез 1,25(ОН)2D3. Низкая концентрация фосфатов и ионов Са2+ в крови также ускоряет синтез кальцитриола, причём ионы кальция действуют опосредованно через паратгормон.

При гиперкальциемии активность 1α-гидроксилазы снижается, но повышается активность 24α-гидроксилазы. В этом случае увеличивается продукция метаболита 24,25(ОН)2D3, который, возможно, и обладает биологической активностью, но роль его окончательно не выяснена.

2. Механизм действия кальцитриола

Кальцитриол оказывает воздействие на тонкий кишечник, почки и кости. Подобно другим стероидным гормонам, кальцитриол связывается с внутриклеточным рецептором клетки- мишени. Образуется комплекс гормон-рецептор, который взаимодействует с хроматином и индуцирует транскрипцию структурных генов, в результате чего синтезируются белки, опосредующие действие кальцитриола.

Так, например, в клетках кишечника кальцитриол индуцирует синтез Са2+-переносящих белков, которые обеспечивают всасывание ионов кальция и фосфатов из полости кишечника в эпителиальную клетку кишечника и далее транспорт из клетки в кровь, благодаря чему концентрация ионов кальция во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации органического матрикса костной ткани. В почках кальцитриол стимулирует реабсорбцию ионов кальция и фосфатов. При недостатке кальцитриола нарушается образование аморфного фосфата кальция и кристаллов гидроксиапатитов в органическом матриксе костной ткани, что приводит к развитию рахита и остеомаляции. Обнаружено также, что при низкой концентрации ионов кальция кальцитриол способствует мобилизации кальция из костной ткани.

3. Рахит

Рахит — заболевание детского возраста, связанное с недостаточной минерализацией костной ткани. Нарушение минерализации кости — следствие дефицита кальция.

Рахит может быть обусловлен следующими причинами: недостатком витамина D3 в пищевом рационе, нарушением всасывания витамина D3 в тонком кишечнике, снижением синтеза предшественников кальцитриола из-за недостаточного времени пребывания на солнце, дефектом 1а-гидроксилазы, дефектом рецепторов кальцитриола в клетках- мишенях. Всё это вызывает снижение всасывания кальция в кишечнике и снижение его концентрации в крови, стимуляцию секреции паратгормона и вследствие этого мобилизацию ионов кальция из кости. При рахите поражаются кости черепа; грудная клетка вместе с грудиной выступает вперёд; деформируются трубчатые кости и суставы рук и ног; увеличивается и выпячивается живот; задерживается моторное развитие. Основные способы предупреждения рахита — правильное питание и достаточная инсоляция.

В. Роль кальцитонина в регуляции обмена кальция

Кальцитонин — полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков с одной дисуль- фидной связью. Гормон секретируется парафолликулярными К-клетками щитовидной железы или С-клетками паращитовидных желёз в виде высокомолекулярного белка-предшественника.

Секреция кальцитонина возрастает при увеличении концентрации Са2+ и уменьшается при понижении концентрации Са2+ в крови. Кальцитонин — антагонист паратгормона. Он ингибирует высвобождение Са2+ из кости, снижая активность остеокластов.

Кроме того, кальцитонин подавляет канальцевую реабсорбцию ионов кальция в почках, тем самым стимулируя их экскрецию почками с мочой. Скорость секреции кальцитонина у женщин сильно зависит от уровня эстрогенов. При недостатке эстрогенов секреция кальцитонина снижается.

Это вызывает ускорение мобилизации кальция из костной ткани, что приводит к развитию остеопороза.

Источник: https://lifelib.info/biochemistry/biochemistry_4/84.html

Электронный научный журнал Современные проблемы науки и образования ISSN 2070-7428

Гормональная регуляция обмена костной ткани
1 Санеева Г.А. 1 1 ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет Минздрава России» У 80 пациентов с синдромом гипермобильности суставов (СГМС) изучены уровни гормонов, оказывающих влияние на костное и хрящевое ремоделирование и показатели костного минерального обмена.

Среди пациентов с СГМС отмечена достоверно высокая по сравнению с контролем распространенность гипокальциемии и гиповитаминоза D. Исследование продемонстрировало повышенную частоту аутоиммунного тиреоидита при СГМС и достоверно более частое носительство антитиреоидных антител.

Выявленные отклонения в микроэлементном гомеостазе и уровнях облигатных и пермиссивных гормональных регуляторов обусловливают необходимость исследования показателей костного метаболизма у пациентов с СГМС для своевременного выявления недостаточности витамина D и кальция с адекватным восполнением.

Также в группе больных с гипермобильным синдромом представляется целесообразным проведение скрининга тиреоидной дисфункции. костное ремоделирование синдром гипермобильности суставовсиндром гипермобильности суставов 1. Беленький А.Г. Гипермобильный синдром // Справочник поликлинического врача. — 2008. — № 1. — С. 4–7.
2. Гарднер Д., Шобек Д. Базисная и клиническая эндокринология.

Книга 2 / Пер. с англ. — М.: БИНОМ, 2011. — 696 с.
3. Ершова О.Б., Белова К.Ю., Назарова А.Н. Кальций и витамин D: все ли мы о них знаем? // РМЖ. — 2011. — №12 (19). – С. 719–724.
4. Лесняк О.М. Остеопороз / Под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. Изд. 2-е. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 272 с.
5. Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение.

Российские рекомендации (I пересмотр) // Российский кардиологический журнал. 2013, приложение 1. № 1 (99). 32 с.
6. Петунина Н.А. Болезни щитовидной железы: рук. / Н.А. Петунина, Л.В. Трухина – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 216 с.
7. Шостак Н.А. Гипермобильный синдром: клиника, диагностика, подходы к терапии / Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк, Д.Н. Магомедова // Русский медицинский журнал. — 2009.

— № 4. — С. 288–291.
8. Bartl R. Osteoporose. — Georg Thieme Verlag KG: Stuttgart, 2008. — 287 p.
9. Keer R., Grahame R. Hypermobility syndrome / Recognition and managment for physiotherapists. — Harley street, 2003. — 234 р. 10. The burden of musculoskeletal diseases at the start of millennium. Report of a WHO scientific group. Geneva. World Health Organisation.

2003 TechnicalReportSeries, № 919.

Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани представляют важную медико-социальную проблему в связи с широкой распространенностью среди лиц трудоспособного возраста, занимая одно из ведущих мест в структуре общей и первичной заболеваемости населения Российской Федерации и других стран мира [10].

Одним из наиболее часто встречающихся в общетерапевтической и ревматологической практике вариантов наследственных нарушений соединительной ткани является синдром гипермобильности суставов (СГМС).

По данным различных авторов, генерализованная суставная гипермобильность и СГМС отмечаются в популяции у 6–31,6% с вариабельностью в зависимости от возрастных, гендерных и этнических факторов [1, 5, 7].

Сочетание СГМС с костно-мышечными синдромами обусловлено облигатным вовлечением костной ткани в процесс дисплазии с разнообразием и полиморфизмом клинических проявлений. Более того, идентифицированные локомоторные симптомы относятся к согласованным критериям диагностики СГМС [5, 9].

При изучении костно-метаболических характеристик нарушения структуры и функции соединительной ткани у пациентов с СГМС особое значение приобретает интегральная оценка системных гормональных влияний, обеспечивающих регуляцию процессов костного и хрящевого ремоделирования.

Динамика противоположных, но взаимосвязанных и взаимообусловленных процессов костной резорбции и формирования, протекающих на протяжении всей жизни человека, составляет сущность цикла костного ремоделирования.

Последовательно сменяющие друг друга фазы резорбции, реверсии и формирования кости генетически детерминированы и находятся под сложным многоуровневым нейрогуморальным контролем.

На клеточные системы кости оказывают влияние гормоны, локальные тканевые факторы, сигналы межклеточных взаимодействий, центральные нейрогенные импульсы, обеспечивая постоянную репарацию и адаптацию костной ткани и ее собственную гормонально-метаболическую активность. Нарушение костного обмена и разобщение процессов ремоделирования способны вызвать остеопению и остеопороз [8].

Системные гормональные воздействия направлены в первую очередь на поддержание гомеостаза остеотропных минералов и их резервирование, что является важной функцией костной ткани.

Удержание константы кальция в системной циркуляции, сопряженность его метаболизма в костной ткани, а также баланс внутри- и внеклеточных форм элемента регулируются системой «паратгормон (ПТГ) – кальцитонин – активная форма витамина D (кальцитриол)».

При этом биологические эффекты ПТГ направлены на повышение уровня кальциемии за счет стимуляции почечной реабсорбции с одновременным снижением экскреции кальция с мочой. Синергизм ПТГ и кальцитриола по отношению к кальциемии реализуется через стимуляцию последним кишечной абсорбции кальция.

Кроме того, кальцитриол стимулирует всасывание фосфора в тонком кишечнике и его канальцевую реабсорбцию в нефронах, тогда как ПТГ оказывает выраженный фосфатурический эффект.

Фосфор стимулирует функциональную активность остеобластов, образующих белковые компоненты матрикса костной ткани; без него невозможна минерализация скелета. Модуляция синтеза ключевых гормонов-регуляторов фосфорно-кальциевого обмена – ПТГ и кальцитриола — происходит реципрокно за счет транскрипции соответствующих генов [2].

На клеточные системы, обеспечивающие костное ремоделирование, помимо кальций-регулирующих, оказывают влияние и другие гормоны эндокринной системы. Гуморальный сигналинг процессов костно-хрящевого роста, репарации и минерализации реализуется через основные – гормон роста, половые и так называемые пермиссивные гормоны – тиреоидные, кортикостероиды, инсулин.

Целью нашего исследования явилась оценка состояния некоторых облигатных и пермиссивных системных гормональных регуляторов костно-хрящевого ремоделирования у пациентов с синдромом гипермобильности суставов.

Материал и методы

Показатели минерального обмена и уровни гормонов, оказывающих влияние на костное и хрящевое ремоделирование, изучены у 80 пациентов (34 мужчин и 46 женщин) с СГМС в возрасте от 18 до 30 лет (средний возраст 22,9±3,8 лет). Гипермобильный синдром диагностировали по шкале Р.

Beighton согласно действующим критериям [5, 9]. В исследование не включались больные с классифицируемыми наследственными заболеваниями. Изучали уровни кальция и фосфора в сыворотке крови, показатели суточной экскреции кальция и фосфора с мочой.

С помощью иммунохемилюминисцентного анализа определяли уровни паратиреоидного гормона (ПТГ), 25(ОН) витамина D (25(ОН)D3), соматотропного гормона (СТГ), гормонов, характеризующих функцию щитовидной железы: тиреотропного (ТТГ), свободной фракции тироксина (сТ4), трийодтиронина (Т3), а также антитела к тиреоидным антигенам (тиреопероксидазе) – АТ к ТПО.

В контрольную группу были включены 25 человек, сопоставимых по полу и возрасту (средний возраст 22,3±3,6 лет), без внешних признаков дисплазии соединительной ткани, в том числе гипермобильного синдрома.

Полученные результаты статистически обработаны. Количественные данные представлены в виде средней и стандартной ошибки средней (M±m). Достоверность межгрупповых различий устанавливали с помощью критерия Ньюмена—Кейлса. Достоверность различий качественных признаков оценивали с помощью критерия χ2. Достоверными считали различия при p≤0,05.

Результаты и обсуждение

Выраженность суставной гипермобильности по шкале Beighton в 43,8% случаев соответствовала 5 баллам, у 20% обследуемых данный показатель составил 3 балла, у 26,2% – 4 балла. Значительные степени гипермобильности – 7 и 9 баллов — выявлены соответственно у 2,5% и 7,5% пациентов.

Оценка функции системы основных кальцийрегулирующих гормонов установила в группе пациентов с СГМС достоверное снижение среднего уровня ПТГ, однако значений, выходящих за пределы референсных, в обеих группах обследованных не отмечено (рис. 1).

*р0,05) в среднем результаты исследуемой группы соответствовали уровню «недостаточности» витамина D при референсном интервале 47,7–144,0 нмоль/л [2].

Выявленные в группе пациентов с СГМС особенности костного минерального обмена характеризовались незначительно сниженными или низконормальными показателями общего кальция крови на фоне сохраненного референсного значения фосфатемии. Гипокальциемия при этом отмечена у 23,8% обследуемых – достоверно (р0,05).

Случаи изолированной гипотироксинемии в исследуемой группе, вероятно, могут быть расценены как сниженные адаптивно-приспособительные возможности у больных СГМС в условиях легкой йодной эндемии. Это указывает на необходимость применения более активных профилактических стратегий возмещения дефицита йода у молодых пациентов с СГМС.

Изолированное повышение титра антитиреоидных антител без нарушения функции железы и соответствующих ультразвуковых или гистологических феноменов, как известно, самостоятельного клинического значения не имеет и может определяться в 5–10% здоровой популяции, особенно среди женщин [6]. Вместе с тем носительство антител рассматривается как фактор риска аутоиммунных и деструктивных тиреопатий и развития стойкого гипотиреоза с целесообразностью динамического контроля функции щитовидной железы, особенно у женщин репродуктивного возраста.

Классическая развернутая клиническая картина тиреоидита Хашимото, включающая наличие манифестного или субклинического гипотиреоза у иммуннокомпетентных лиц, наблюдалась в 11,25% случаев СГМС (р>0,05). Учитывая молодой возраст обследуемых, во всех случаях, в том числе и при субклиническом гипотиреозе, пациентам назначена заместительная тиреоидная терапия препаратами Левотироксина.

У 4 (5%) больных СГМС наблюдалось сочетание повышенного титра АТ к ТПО и соответствующих ультразвуковых феноменов при сохраненном эутиреоидном статусе, что по существующим клиническим рекомендациям позволило установить диагноз аутоиммунного тиреоидита без нарушения функции щитовидной железы [6] с необходимостью последующего динамического контроля тиреоидной функции.

Всего же повышенный титр антитиреоидных антител установлен у 24 (30%) пациентов с СГМС, что, безусловно, превышает популяционные показатели (р≤0,05). Таким образом, лица с гипермобильным синдромом имеют повышенный риск развития аутоиммунных тиреопатий и могут рассматриваться в качестве целевой группы для скрининга нарушений функции щитовидной железы.

Болезнь Грейвса отмечена у 2 (2,5%) пациентов с СГМС: ее распространенность существенно не отличалась от общепопуляционной [6]. Это позволило исключить тиреотоксикоз из числа факторов, приводящих к нарушению метаболических процессов и костного ремоделирования при гипермобильном синдроме.

Установленные особенности в состоянии системных гормональных регуляторов костного метаболизма способствуют пониманию механизмов развития остеопенического синдрома у пациентов с СГМС, расширяя представления о нарушениях костно-хрящевого ремоделирования при гипермобильном синдроме.

Для своевременного выявления недостаточности витамина D с адекватным его восполнением и коррекции дефицита кальция необходимо включение показателей костного метаболизма в алгоритм обследования пациентов с СГМС.

Также в группе больных с гипермобильным синдромом представляется целесообразным проведение тиреоидного скрининга.

Рецензенты:

Ягода А.В., д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой госпитальной терапии Ставропольского государственного медицинского университета, г. Ставрополь;

Чагай Н.Б., д.м.н., профессор кафедры эндокринологии, детской эндокринологии и диабетологии Ставропольского государственного медицинского университета, г. Ставрополь.

Библиографическая ссылка

Санеева Г.А. ОСОБЕННОСТИ ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ КОСТНО-ХРЯЩЕВОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРМОБИЛЬНЫМ СИНДРОМОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 4.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=21286 (дата обращения: 27.03.2020).

Источник: https://science-education.ru/ru/article/view?id=21286

Физиология эндокринной системы

Гормональная регуляция обмена костной ткани

Фосфатные соли Ca2+ составляют основной минеральный компонент костной ткани. Ca2+ необходим для сокращения мышечных волокон, внутриклеточного траффика и экзоцитоза везикул (включая синаптические пузырьки).

Этот ион является внутриклеточным посредником многих сигнальных соединений, участвует в процессах деления и апоптоза.

Концентрация Ca2+ в крови поддерживается на постоянном уровне с высокой точностью за счет действия ряда гормонов, наиболее значимыми из которых являются паратгормон, кальцитонин и гормональная форма витамина D (кальцитриол).

Паратгормон

Паратгормон (паратиреоидный гормон, ПТГ) – полипептид клеток паращитовидных желез, увеличивающий концентрацию Ca2+ и уменьшающий концентрацию фосфатов в крови.

Регуляция продукции

Между ПТГ, ионами Ca2+ и гормональной формой витамина D существуют реципрокные регуляторные связи (рис.

68): увеличение секреции паратгормона повышает содержание Ca2+ в крови и ускоряет синтез кальцитриола в почке; по механизму отрицательной обратной связи повышенные концентрации Ca2+ и кальцитриола угнетают продукцию паратгормона.

Это происходит в результате угнетения экспрессии гена ПТГ и/или торможения его секреции клетками паращитовидных желез. Рост концентрации паратгормона приводит также к снижению концентрации фосфатов в крови. Секреция паратгормона снижается после приема пищи с высоким содержанием Ca2+.

Рис. 68. Прямые и обратные связи в регуляции продукции паратгормона

Рецепторы

Рецепторы паратгормона – белки надсемейства рецепторов, сопряженных с G-белками. Передача сигнала осуществляется преимущественно по аденилатциклазному пути за счет увеличения продукции цАМФ. Классические органы-мишени – остеобласты и клетки проксимальных канальцев нефрона, где экспрессируются рецепторы паратиреоидного гормона.

Функции

Костная ткань

Гиперкальциемический эффект паратгормона достигается за счет:

  • угнетения работы остеобластов
  • активации остеоцитов, остеокластов
  • увеличении пула остеокластов

Это способствует резорбции кости и поступлению Ca2+ и фосфатов из костной ткани в кровь.Паратгормон также индуцирует рецепторы кальцитриола в костной ткани.

Кишечник

Паратгормон опосредованно усиливает всасывание Ca2+ в кишечнике за счет стимуляции биосинтеза гормональной формы витамина D в почке.

Почки

Паратиреоидный гормон, действуя в восходящем колене петли Генле нефрона, стимулирует реабсорбцию Ca2+ и угнетает реабсорбцию фосфатов, увеличивая их выведение с мочой.

В проксимальных канальцах нефрона он индуцирует экспрессию 1α-гидроксилазы, ключевого фермента биосинтеза кальцитриола, и уменьшает количество мРНК 24-гидроксилазы, катализирующей образование малоактивного метаболита витамина D.

Суммарный эффект паратгормона на кости и почки сводится к увеличению концентрации Ca2+ и снижению концентрации фосфата во внеклеточной жидкости. Разница их концентраций обеспечивает дополнительную диссоциацию фосфатных солей Ca2+ в костях. В почках паратгормон также ингибирует реабсорбцию бикарбонатов, натрия и жидкости.

Частой причиной развития остеомаляции у женщин в постменопазе является дефицит эстрогенов. Эти и другие проявления менопаузы хорошо поддаются коррекции с помощью гормональной заместительной терапии. Для этого используют препараты с вариабельным содержанием эстрогенов и прогестинов, имитирующие естественные колебания этих гормонов во время менструального цикла.

Гормональная форма витамина D (Кальцитриол)

Гормональная форма витамина D (1α,25-дигидроксивитамин D, кальцитриол) синтезируется последовательным гидроксилированием холекальциферола (витамина D): сначала в печени по 25-му положению с образованием малоактивного 25-гидроксивитамина D, затем в почке по 1α-положению с образованием 1α,25-дигидроксивитамина D.

Регуляция продукции

Регуляция образования кальцитриола осуществляется преимущественно на уровне 1α-гидроксилазы проксимальных почечных канальцев. Биосинтез этого фермента стимулируется паратгормоном и/или пониженным содержанием фосфата крови.

Активный гормон не только ингибирует свою продукцию по механизму отрицательной обратной связи (подавляя продукцию ПТГ и экспрессию 1α-гидроксилазы), но и усиливает собственную деградацию, стимулируя транскрипцию 24-гидроксилазы.

Витамин D и его гидроксилированные метаболиты, включая кальцитриол, транспортируются в комплексе с транспортным белком крови, связывающим витамин D (транскальциферином).

Причем образовавшийся в печени 25-гидроксивитамин D обладает наивысшим сродством к этому белку.

В отличие от большинства гормонсвязывающих белков, витамин D-связывающий белок не регулирует биодоступность, а направленно транспортирует 25-гидроксивитамин D из первичной мочи в проксимальные трубочки для 1α-гидроксилирования и активации.

Рецепторы

Рецептор кальцитриола относится к надсемейству ядерных рецепторов и экспрессируется в классических органах-мишенях кальцитриола (кишечник, кости, почки, паращитовидные железы) и многих других.

Функции

Кальцитриол способствует поддержанию постоянной концентрации внеклеточного Ca2+, действуя на кишечник, кости, почки и паращитовидные железы.

Кишечник

Кальцитриол – основной стимулятор всасывания Ca2+ и фосфатов в тонком кишечнике. Регуляция всасывания под действием кальцитриола может затрагивать различные механизмы (облегчённую диффузию, везикулярный транспорт) в зависимости от отдела кишечника.

Костная ткань

Кальцитриол стимулирует накопление Ca2+ в остеоцитах и остеобластах, участвует в развитии и минерализации костной ткани, ремоделировании костей (совместно с паратгормоном, потенциируя действие последнего).

Почки

Кальцитриол стимулирует реабсорбцию Ca2+ в дистальных почечных канальцах, снижая его экскрецию с мочой. Это происходит за счет увеличения экспрессии генов системы трансцеллюлярного транспорта Ca2+. Снижение выведения ионов Ca2+ почками приводит к повышению их концентрации в крови.

Паращитовидная железа

Кальцитриол подавляет транскрипцию гена паратгормона. Действуя на другие ткани, кальцитриол стимулирует секрецию кальцитонина С-клетками щитовидной железы и адреналина мозговым слоем надпочечников.

Кальцитонин

Кальцитонин – гипокальциемический и гипофосфатемический гормон, синтезируемый С-клетками щитовидной железы.

Регуляция продукции

Продукцию кальцитонина стимулируют гастрин, Ca2+, глюкагон и GLP, секреция которых растет в ответ на прием пищи. Наибольшим эффектом обладает гастрин.

Предполагают, что увеличение секреции кальцитонина в ответ на эти гормоны является защитой от пищевой гиперкальциемии.

В этом проявляется его основная функция, поскольку удаление щитовидных желёз практически не меняет содержание Ca2+ и фосфата в крови. Повышение концентраций Ca2+ и кальцитриола в крови также стимулирует секрецию кальцитонина.

Рецепторы

Рецепторы кальцитонина – белки надсемейства рецепторов, сопряженных с Gs-белками. Cигнал передаётся по аденилатциклазному пути за счет увеличения продукции цАМФ.

Функции

В норме вклад кальцитонина в регуляцию уровня Ca2+ в крови относительно невелик и заключается в защите от пищевой гиперкальциемии, однако при аномалиях работы паращитовидной железы эффекты кальцитонина отчётливо видны. Это позволяет считать кальцитонин антагонистом паратгормона.

Костная ткань

Кальцитоин тормозит дифференцировку предшественников-остеокластов, ослабляет резорбцию костей и высвобождение из них Ca2+ и фосфатов.

Кишечник

Кальцитонин снижает трансцеллюлярный транспорт Ca2+ в кишечнике.

Почки

В почках кальцитонин подавляет реабсорбцию и Ca2+, и фосфата. Однако этот эффект выражен только при сверхфизиологических концентрациях гормона. Как и паратгормон, в почках кальцитонин усиливает экспрессию 1α-гидроксилазы, ключевого фермента синтеза кальцитриола.

Кроме вышеописанных гормонов, в регуляции гомеостаза Ca2+ участвуют глюкокортикоиды, тормозящие ремоделинг костей (подавляют дифференцировку остеобластов, всасывание Ca2+ кишечником и его реабсорбцию почками), эстрогены, увеличивающие прочность костей (стимулируют продукцию кальцитонина, работу остеобластов) и некоторые другие. Взаимосязи гормонов, регулирующих отмен кальция представлены на рис. 69.

Рис. 69. Гормоны, влияющие на концентрацию Ca2+, и связи между ними

Рекомендуемая литература

1. Briot K., Roux C.//Glucocorticoid-induced osteoporosis. -RMD Open. -2015-V. 1 (1): e000014.

2. Cheloha R.W., Gellman S.H., Vilardaga J.P., Gardella T.J. // PTH receptor-1 signalling-mechanistic insights and therapeutic prospects. -Nat Rev Endocrinol. 2015-V.11 (12):712-24.

3. Hendy G.N., Canaff L. Calcium-sensing receptor, proinflammatory cytokines and calcium homeostasis Semin Cell Dev Biol. 2015- S1084-9521 (15) 30006-9.

4. Jeon U.S. // Kidney and calcium homeostasis. -Electrolyte Blood Press. -2008 -V.6 (2): 68-76.

5. Nagano N //Pharmacological and clinical properties of calcimimetics: calcium receptor activators that afford an innovative approach to controlling hyperparathyroidism. – Pharmacol Ther. 2006 -V.109 (3): 339–65.

6. Naot D., Cornish J. // The role of peptides and receptors of the calcitonin family in the regulation of bone metabolism. – Bone. 2008-V.43 ( 5): 813-8.

7. Taylor C.W., Tovey S.C. // From parathyroid hormone to cytosolic Ca2+ signals. – Biochem Soc Trans. 2012 -V.40 (1): 147-52.

Источник: https://bookonlime.ru/lecture/gormonalnye-regulyatory-obmena-kalciya-i-fosfora

Гормоны кальциевого обмена

Гормональная регуляция обмена костной ткани

За обмен кальция и фосфатов в организме отвечают три гормона – кальцитриол, кальцитонин и паратиреоидный гормон.

Строение

Представляет собой производное витамина D и относится к стероидам.

Синтез

Образующийся в коже под действием ультрафиолета и поступающие с пищей холекальциферол (витамин D3) и эргокальциферол (витамин D2) гидроксилируются в гепатоцитах по С25 и в эпителии проксимальных канальцев почек по С1. В результате формируется 1,25-диоксихолекальциферол (кальцитриол).

Активность 1α-гидроксилазы обнаружена во многих клетках и значение этого заключается в активации 25-оксихолекальциферола для собственных нужд клетки (аутокринное и паракринное действие).

Регуляция синтеза и секреции

Активируют: Гипокальциемия повышает гидроксилирование витамина D по С1 в почках через увеличение секреции паратгормона, стимулирующего этот процесс.

Уменьшают: Избыток кальцитриола подавляет гидроксилирование по С1 в почках.

Мишени и эффекты

См также биохимические функции витамина D.

Рецепторы к кальцитриолу обнаружены практически во всех тканях. Эффекты гормона могут быть геномные и негеномные, эндокринные и паракринные.

1. Геномный эффект кальцитриола заключается в регуляции концентрации кальция и фосфора в крови:

  • в кишечнике индуцирует синтез белков, отвечающих за всасывание кальция и фосфатов,
  • в почечных канальцах повышает синтез белков-каналов для реабсорбции ионов кальция и фосфатов,
  • в костной ткани усиливает активность остеобластов и остеокластов.

2. Посредством негеномных паракринных механизмов гормон регулирует количество ионов Ca2+ в клетке

  • способствует минерализации кости остеобластами,
  • влияет на активность иммунных клеток, модулируя их иммунные реакции,
  • участвует в проведении нервного возбуждения,
  • поддерживает тонус сердечной и скелетной мускулатуры,
  • влияет на пролиферацию клеток.

3. Также действие кальцитриола сопровождается подавлением секреции паратиреоидного гормона.

Гипофункция

Соответствует картине гиповитаминоза D.

Костная ткань

  • при высоком уровне гормона активируются остеокласты и происходит деструкция костной ткани,
  • при низких концентрациях активируется перестройка кости и остеогенез.

Почки

  • увеличивается реабсорбция кальция и магния,
  • уменьшается реабсорбция фосфатов, аминокислот, карбонатов, натрия, хлоридов, сульфатов.
  • также гормон стимулирует образование кальцитриола (гидроксилирование по С1).

Кишечник

  • при участии кальцитриола усиливается всасывание кальция и фосфатов.

Гиперфункция

Первичный гиперпаратиреоз возникает при аденоме желез. Нарастающая гиперкальциемия вызывает повреждение почек, мочекаменную болезнь.

Вторичный гиперпаратиреоз является результатом почечной недостаточности, при которой происходит нарушение образования кальцитриола, снижение концентрации кальция в крови и компенсаторное возрастание синтеза паратиреоидного гормона.

Лечение Костей
Добавить комментарий